Inhibitor aromatase (AI) adalah kelas obat yang digunakan dalam pengobatan kanker payudara pada wanita dan pria pascamenopause, [1][2] dan ginekomastia pada pria. Mereka juga dapat digunakan "di luar label" untuk mengurangi konversi estrogen ketika menambah testosteron secara eksogen. Mereka juga dapat digunakan untuk kemoprevensi pada wanita yang berisiko tinggi terkena kanker payudara.
Aromatase adalah enzim yang mengkatalisis langkah aromatisasi kunci dalam sintesis estrogen. Aromatase mengubah cincin enone prekursor androgen seperti testosteron, menjadi fenol, sehingga melengkapi sintesis estrogen. Dengan demikian, AI adalah penghambat sintesis estrogen. Karena kanker payudara dan ovarium dengan hormon positif bergantung pada estrogen untuk pertumbuhannya, AI digunakan untuk memblokir produksi estrogen atau memblokir aksi estrogen pada reseptor.
Manfaat medis
Kanker
Berbeda dengan wanita pramenopause yang sebagian besar estrogennya diproduksi di ovarium, pada wanita pascamenopause estrogen terutama diproduksi di jaringan perifer tubuh. Karena beberapa kanker payudara merespons estrogen, menurunkan produksi estrogen di lokasi kanker (yaitu jaringan adiposa payudara) dengan penghambat aromatase telah terbukti menjadi pengobatan yang efektif untuk kanker payudara yang sensitif terhadap hormon pada wanita pascamenopause. [3] Inhibitor aromatase umumnya tidak digunakan untuk mengobati kanker payudara pada wanita pramenopause karena, sebelum menopause, penurunan estrogen mengaktifkan poros hipotalamus dan hipofisis untuk meningkatkan sekresi gonadotropin, yang pada gilirannya merangsang ovarium untuk meningkatkan produksi androgen. Kadar gonadotropin yang meningkat juga meningkatkan regulasi promotor aromatase, meningkatkan produksi aromatase dalam kondisi peningkatan substrat androgen. Hal ini akan melawan efek penghambat aromatase pada wanita pramenopause, karena total estrogen akan meningkat.
Bidang penelitian klinis yang sedang berjalan mencakup optimalisasi terapi hormonal tambahan pada wanita pascamenopause yang menderita kanker payudara. Tamoxifen (sebuah SERM) secara tradisional merupakan pengobatan pilihan, namun uji coba ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone (sendiri) atau Combination (kombinasi)) menunjukkan bahwa pada wanita dengan kanker payudara positif reseptor estrogenlokal, wanita yang menerima anastrozole AI memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan kelompok tamoxifen. Uji coba AI yang digunakan sebagai terapi tambahan, ketika diberikan untuk mencegah kekambuhan setelah operasi kanker payudara, menunjukkan bahwa AI berhubungan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih baik dibandingkan tamoxifen, namun hanya sedikit uji klinis yang dianalisis secara konvensional yang menunjukkan bahwa AI memiliki keunggulan kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan dengan tamoxifen, dan tidak ada bukti kuat bahwa obat ini dapat ditoleransi dengan lebih baik.[4]
Ginekomastia
Inhibitor aromatase telah disetujui untuk pengobatan ginekomastia pada anak-anak dan remaja. [5]
Induksi ovulasi
Stimulasi ovarium dengan penghambat aromatase letrozole telah diusulkan untuk induksi ovulasi guna mengobati infertilitas wanita yang tidak diketahui penyebabnya. Dalam studi multi-pusat yang didanai oleh Institut Nasional Kesehatan dan Perkembangan Anak, stimulasi ovarium dengan letrozole menghasilkan frekuensi kehamilan ganda yang jauh lebih rendah (yaitu kembar atau kembar tiga) namun juga frekuensi kelahiran hidup yang lebih rendah, dibandingkan dengan gonadotropin tapi tidak dengan klomifen.[6]
Efek samping
Pada wanita, efek sampingnya termasuk peningkatan risiko terkena osteoporosis dan gangguan sendi seperti arthritis, arthrosis, dan nyeri sendi. Pria tampaknya tidak menunjukkan efek buruk yang sama terhadap kesehatan tulang.[7]Bifosfonat kadang-kadang diresepkan untuk mencegah osteoporosis yang disebabkan oleh inhibitor aromatase, tetapi juga memiliki efek samping serius lainnya, yaitu osteonekrosis rahang. Karena statin memiliki efek memperkuat tulang, menggabungkan statin dengan penghambat aromatase dapat membantu mencegah patah tulang dan dugaan risiko kardiovaskular, tanpa berpotensi menyebabkan osteonekrosis pada rahang.[8] Efek samping yang lebih umum terkait dengan penggunaan inhibitor aromatase termasuk penurunan tingkat pematangan dan pertumbuhan tulang, infertilitas, perilaku agresif, insufisiensi adrenal, gagal ginjal, rambut rontok, [9][10] dan disfungsi hati. Pasien dengan kelainan hati, ginjal, atau adrenal mempunyai risiko lebih tinggi terkena efek samping.[11]
Mekanisme aksi
Seringkali digunakan sebagai pengobatan kanker pada wanita pascamenopause, AI bekerja dengan menghalangi konversi androstenedione dan testosteron menjadi estron dan estradiol, yang keduanya berperan penting dalam pertumbuhan kanker payudara (AI juga efektif dalam mengobati kanker ovarium, namun kurang efektif dalam mengobati kanker ovarium). umumnya demikian). Pada diagram, kelenjar adrenal (1) melepaskan androstenedion (3) sedangkan ovarium (2) mensekresi testosteron (4). Kedua hormon tersebut berpindah ke jaringan perifer atau sel payudara (5), di mana mereka akan diubah menjadi estron (8) atau estradiol (9) jika bukan karena AI (7), yang mencegah enzim CYP19A1 (juga dikenal sebagai aromatase atau estrogen sintase) (6) dari mengkatalisis reaksi yang mengubah androstenedione dan testosteron menjadi estron dan estradiol. Dalam diagram, Bagian A menunjukkan keberhasilan konversi androstenedion dan testosteron menjadi estron dan estradiol di hati. Bagian B mewakili penyumbatan konversi ini oleh inhibitor aromatase baik di jaringan perifer maupun di tumor payudara itu sendiri.
Inhibitor aromatase bekerja dengan menghambat kerja enzim aromatase, yang mengubah androgen menjadi estrogen melalui proses yang disebut aromatisasi. Karena jaringan payudara dirangsang oleh estrogen, menurunkan produksinya merupakan salah satu cara untuk menekan kambuhnya jaringan tumor payudara. Sumber utama estrogen adalah ovarium pada wanita pramenopause, sedangkan pada wanita pascamenopause sebagian besar estrogen tubuh diproduksi di jaringan perifer (di luar SSP), dan juga di beberapa lokasi SSP di berbagai wilayah di otak. Estrogen diproduksi dan bekerja secara lokal di jaringan-jaringan ini, namun setiap estrogen yang bersirkulasi, yang memberikan efek estrogenik sistemik pada pria dan wanita, merupakan hasil dari estrogen yang keluar dari metabolisme lokal dan menyebar ke sistem peredaran darah.[12]
Jenis
Ada dua jenis penghambat aromatase yang disetujui untuk mengobati kanker payudara: [13]
Inhibitor steroid ireversibel, seperti exemestane (Aromasin), membentuk ikatan permanen dan menonaktifkan dengan enzim aromatase.
Pengembangan inhibitor aromatase pertama kali dirintis oleh karya ahli farmakologi Inggris Angela Brodie di Fakultas Kedokteran Universitas Maryland, yang pertama kali menunjukkan kemanjuran Formestane dalam uji klinis pada tahun 1982. [14] Obat ini pertama kali dipasarkan pada tahun 1994. [15]
Investigasi dan penelitian telah dilakukan untuk mempelajari penggunaan inhibitor aromatase untuk merangsang ovulasi, dan juga untuk menekan produksi estrogen.[16] Inhibitor aromatase telah terbukti membalikkan penurunan testosteron yang berkaitan dengan usia, termasuk hipogonadisme primer.[17] Ekstrak jamur tertentu telah terbukti menghambat aromatase ketika dievaluasi dengan uji enzim, dengan jamur putih menunjukkan kemampuan terbesar untuk menghambat enzim. [18][19] AI juga telah digunakan secara eksperimental dalam pengobatan remaja dengan pubertas tertunda.[20]
Riset
Penelitian menunjukkan bahwa jamur kancing umum memiliki sifat anti- aromatase[21] dan oleh karena itu kemungkinan memiliki aktivitas anti-estrogen. Pada tahun 2009, studi kasus-kontrol terhadap kebiasaan makan 2018 wanita di Tiongkok tenggara mengungkapkan bahwa wanita yang mengonsumsi lebih dari 10 gram jamur segar atau lebih dari 4 gram jamur kering per hari memiliki insiden kanker payudara sekitar 50% lebih rendah. Wanita di Tiongkok yang mengonsumsi jamur dan teh hijau memiliki risiko 90% lebih rendah terkena kanker payudara. [22] Namun ruang lingkup penelitian ini relatif kecil (2018 partisipan) dan terbatas pada wanita di Tiongkok tenggara.
^Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS (2005). "Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer". Lancet. 365 (9453): 60–2. doi:10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID15639680.
^Seruga B, Tannock IF (2009). "Up-front use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for breast cancer: the emperor has no clothes". J. Clin. Oncol. 27 (6): 840–2. doi:10.1200/JCO.2008.19.5594. PMID19139426.
^Tan, RB; et al. (19 October 2015). "Clinical Use of Aromatase Inhibitors in Adult Males". Sexual Medicine Reviews. 2 (2): 79–90. doi:10.1002/smrj.23. PMID27784593.
^Ewer MS, Glück S (2009). "A woman's heart: the impact of adjuvant endocrine therapy on cardiovascular health". Cancer. 115 (9): 1813–26. doi:10.1002/cncr.24219. PMID19235248.
^Mokbel K (2002). "The evolving role of aromatase inhibitors in breast cancer". Int. J. Clin. Oncol. 7 (5): 279–83. doi:10.1007/s101470200040. PMID12402060.
^"Angela Hartley Brodie, PhD". University of Maryland Medical Centre. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 February 2016. Diakses tanggal 22 January 2016.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C (2004). "Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels". J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (3): 1174–80. doi:10.1210/jc.2003-031467. PMID15001605.
^Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, Shrode GE, Belury M, Adams LS, Williams D (2006). "Anti-aromatase activity of phytochemicals in white button mushrooms (Agaricus bisporus)". Cancer Res. 66 (24): 12026–34. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2206. PMID17178902.
^Hero M, Wickman S, Dunkel L (2006). "Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty". Clin. Endocrinol. 64 (5): 510–3. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02499.x. PMID16649968.
^Chen S, Kao YC, Laughton CA (1997). "Binding characteristics of aromatase inhibitors and phytoestrogens to human aromatase". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 61 (3–6): 107–15. doi:10.1016/S0960-0760(97)80001-5. PMID9365179.
^Zhang M, Huang J, Xie X, Holman CD (March 2009). "Dietary intakes of mushrooms and green tea combine to reduce the risk of breast cancer in Chinese women". Int. J. Cancer. 124 (6): 1404–8. doi:10.1002/ijc.24047. PMID19048616.
^Zhao J, Dasmahapatra AK, Khan SI, Khan IA (2008). "Anti-aromatase activity of the constituents from damiana (Turnera diffusa)". Journal of Ethnopharmacology. 120 (3): 387–393. doi:10.1016/j.jep.2008.09.016. PMID18948180.
^Szewczyka K, Zidorn C (2014). "Ethnobotany, phytochemistry, and bioactivity of the genus Turnera (Passifloraceae) with a focus on damiana—Turnera diffusa". Journal of Ethnopharmacology. 152 (3): 424–443. doi:10.1016/j.jep.2014.01.019. PMID24468305.